GEN KANKER (ONKOGEN)

Penyakit kanker merupakan salah satu penyebab kematian terbanyak di dunia. Insiden penyakit kanker meningkat bersamaan dengan bertambahnya usia, sehingga semakin panjang usia seseorang semakin besar pula kemungkinan untuk menderita penyakit kanker. Sel kanker merupakan sel tubuh yang mengalami transformasi dan tumbuh secara autonom yang ditandai dengan tiga ciri khas yaitu:

1.     Pengendalian pertumbuhan yang tidak terbatas,

2.    Invasi pada jaringan setempat

3.    Penyebaran atau metastasis ke bagian tubuh yang lain.

Sel tumor jinak juga memperlihatkan penurunan pengendalian pertumbuhan tetapi tidak menginvaginasi atau menyebar ke bagian tubuh yang lain.

Dalam tubuh kita terdapat gen-gen yang potensial memicu kanker, yaitu yang disebut proto-onkogen. Karena suatu sebab tertentu, misalnya karena makanan yang bersifat karsinogen (karsinogen artinya dapat menyebabkan kanker), polusi, atau terpapar pada zat-zat kimia tertentu, atau karena radiasi, proto-onkogen ini dapat berubah menjadi onkogen, yaitu gen pemicu kanker.

Kanker adalah penyakit yang ditakuti karena keganasannya. Namun, kanker bukanlah penyakit yang terjadi dalam waktu singkat. Perlu proses yang cukup panjang untuk merubah sel normal menjadi sel kanker. Dengan mengetahui proses pembentukannya dan faktor-faktor yang memicunya, diharapkan dapat bisa melakukan pencegahan.

Darah dalam tubuh kita tersusun atas padatan dan cairan. Keduanya beredar dalam pembuluh darah dan limfa. Padatan darah tersusun dari sel-sel yang berukuran sangat kecil (seperseratus milimeter), yang memiliki bentuk hampir sama, namun memiliki fungsi yang berbeda. Seperti sel darah putih, yang berfungsi melawan kuman-kuman yang masuk ke dalam tubuh. Sel darah merah, berfungsi mengangkut oksigen dalam darah. Keping darah berfungsi untuk membekukan darah supaya tidak terjadi pendarahan.

Didalam sel terdapat inti sel (nukleus) yang berisi gen atau DNA. DNA adalah materi genetika yang dikenal sebagai pembawa sifat keturunan. Kanker terjadi jika gen sel mengalami kerusakan. Gen sel yang mengalami kerusakan dapat menjadi liar dan berkembang tanpa henti, sehingga dari satu sel menjadi jutaan sel dan membentuk jaringan baru. Jaringan baru itu disebut tumor atau kanker.

Gen dalam sel ada yang disebut gen kanker (oncogen), gen penekan tumor (tumor suppressor gen), dan gen yang bertugas memperbaiki gen yang rusak (repair gen). Bila salah satu dari gen tersebut mengalami kerusakan, maka bisa menjadi kanker.

Bila sel normal secara invitro diberi agen karsinogenik seperti bahan kimia, virus atau energi radiasi akan terjadi variasi atau perubahan fenotip, ini merupakan petunjuk tanda-tanda mulai terjadinya kanker pada sel tersebut atau dikatakan sel telah mengalami transformasi. Transformasi sel normal menjadi fenotip ganas merupakan permulaan dari progresi tumor.  

Proses pembentukan kanker atau karsinogenesis merupakan sekumpulan perubahan pada sejumlah gen yang terlibat dan berperan dalam sistem sinyal sel, pertumbuhan, siklus sel, differensiasi, angiogenesis, dan respon atau perbaikan terhadap kerusakan pada DNA. Perubahan pada sejumlah gen ini dapat berupa :

1. Mutasi gen atau perubahan pada susunan DNA yang menyebabkan terjadinya perubahan fungsi suatu gen, seperti proto-onkogen menjadi onkogen.

2. Mutasi jenis delesi DNA yang menyebabkan hilangnya sebagian DNA, seperti gen penekan tumor (tumor suppressor gene). 

Gen disusun oleh tiga pasangan basa nitrogen (triplet), tiga pasangan basa tersebut merupakan kode genetik (kodon). Gen mengandung kode genetik yang spesifik untuk makhluk hidup. 
Terdapat bermacam-macam jenis gen dengan fungsinya masing-masing, yaitu:

1.    Proto-onkogen adalah gen yang mengkode dan mengatur pembentukan protein untuk    pertumbuhan.

2.    Gen yang menghambat pertumbuhan disebut gen supresor .

3.    Gen yang bertugas memperbaiki DNA yang rusak disebut gen repair.

4.    Gen yang mengatur kematian sel terprogram disebut Apoptosis

PROTO ONKOGEN

Proto-onkogen adalah gen yang mengatur proses proliferasi (pembelahan) sel dan differensiasi sel. Proto-onkogen dapat mengalami mutasi menjadi onkogen (Onkogen berasal dari kata yunani oncos dan gen,oncos artinya tumor). Onkogen adalah gen yang produknya berkaitan dengan terjadinya transformasi neoplastik/pertumbuhan sel neoplastik. Protein yang dibuat oleh onkogen disebut Onkoprotein.

Tahap-tahap  fisiologi proses pembelahan sel sebagai berikut:

1. Pengikatan faktor pertumbuhan oleh reseptor factor pertumbuhan yang berada pada membrane sel.

2.  Aktivasi reseptor factor petumbuhan yang kemudian mengaktifkan protein penghantar rangsang yang berada pada bagian dalam membrane sel.

3.  Pengaliran rangsang pertumbuhan melalui sitoplasma ke inti.

4. Merangsang dan mengaktifkan faktor pertumbuhan inti, sehingga transkipsi DNA dimulai.

5.  Sel masuk kedalam siklus pembelahan sel ;fase G1, fase S, fase G2, kemudian fase M.

ONKOGEN

Onkogen (oncogene) adalah gen yang termodifikasi sehingga meningkatkan keganasan sel tumor. Onkogen umumnya berperan pada tahap awal pembentukan tumor. Onkogen meningkatkan kemungkinan sel normal menjadi sel tumor, yang pada akhirnya dapat menyebabkan kanker. Riset terbaru menunjukkan bahwa RNA pendek (small RNA) sepanjang 21-25 nukelotida yang dikenal sebagai RNA mikro (miRNA) dapat mengontrol onkogen. 

Onkogen pertama kali ditemukan oleh Francis Peyton Rous pada tahun 1910 saat mengamati tumor pada unggas yang dapat ditransmisikan ke makhluk lain karena memiliki sel sarkoma yang mengandung retrovirus, yang kemudian disebut RSV .  Tahun 1976 Dr. John Michael Bishop dan Dr. Harold E. Varmus dari Universitas California San Francisco membuktikan bahwa onkogen berasal dari proto-onkogen yang mengalami kerusakan. Proto-onkogen telah ditemukan pada banyak organisme, termasuk manusia. Atas penemuan penting ini, Dr. Bishop dan Dr. Varmus mendapat Penghargaan Nobel pada tahun 1989.

Onkogen adalah versi mutan dari gen normal, yang memicu pertumbuhan sel. Gen pada sel normal dapat berubah menjadi onkogen aktif akibat mutasi, disebut proto-onkogen. Mutasi mampu mengubah proto-onkogen menjadi onkogen aktif. Perbedaan antara onkogen dan gen normal terkadang tidak terlihat. Protein mutan dari onkogen muncul berbeda, walaupun hanya dengan satu asam amino dari protein yang dihasilkan sel yang sehat. Jadi hanya dengan satu perubahan tunggal telah dapat mengubah fungsi protein. Ketika proto-onkogen mengalami mutasi (mutasi titik, translokasi, amplifikasi, insersi atau delesi) menjadi onkogen, maka mekanisme fisiologis proses pembelahan sel normal akan mengalami gangguan dan menuju pada lesi gen. Perubahan ini akan terjadi proses pembelahan sel neoplastik.

pengaruh Aktivasi Onkogen

1. Mengkode pembuatan protein yang berfungsi sebagai factor pertumbuhan merangsang diri sendiri secara berlebihan. Misalnya c-sis

2.  Memproduksi receptor factor pertumbuhan yang tidak sempurna, yang merupakan isyarat untuk pertumbuhan secara terus-menerus meskipun tidak ada rangsang dari luar (misalnya c-erbB)

3.  Pada amplifikasi gen terbentuk reseptor factor pertumbuhan yang berlebihan,sehingga sel tumor sangat peka terhadap factor pertumbuhan yang rendah, dibawah ambang batas rangsang normal (misalnya c-neu)

4.  Memproduksi protein yang berfungsi sebagai penghantar isyarat didalam sel yang tidak sempurna, secara terus menerus menghantarkan isyarat meskipun tidak ada rangsangan dari luar sel (misalnya c-K-Ras)

5. Memproduksi protein yang berikatan langsung dengan inti yang merangsang pembelahan sel (misalnya c-myc).

Hasil dari pengaruh aktivasi onkogen diatas, akhirnya akan dibawa ke siklus sel. Progresi sel dalam pembelahan diatur melalui berbagai fase siklus sel yang dikendalikan oleh cycline-dependent kinase(CDKs) yang menjadi aktif setelah berikatan dengan protein lain yang disebut cycline. Meskipun tiap fase dimonitor dengan sangat baik, namun peralihan dari G1 ke S merupakan check point yang paling penting dalam siklus sel. Jika check point ini dilalui,maka sel diizinkan melanjutkan proses selanjutnya.

Jika sel menerima isyarat pertumbuhan, maka cycline akan bekerja dan mengaktifkan CDKs. Checkpoint fase G1 ke fase S dijaga oleh protein Rb (pRb).Apabila terjadi fosforilisasi pRb yang didapat dari CDKs maka sel dari fase G1 diizinkan memasuki fase S (fase sintesa DNA). Jika terjadi mutasi yang menggangu pengaturan cycline D biasanya over expresi, mengakibatkan peningkatan sel masuk ke fase S,sehingga terjadi transformasi neoplastik. Kita bahas ini check point ini lebih jelas di Mekanisme kerja Anti-Onkogen. Onkogen adalah gen yang dapat menyebabkan kanker. Beberapa onkogen yang telah teridentifikasi sebagai penyebab kanker kepala dan leher, antara lain:

·         c-myc

·         erbB-1

·         ras

·         gen prad-1/cyclin D1

Masing-masing jenis onkogen di atas dapat mempengaruhi pengendalian mitosis. Selain itu produk onkogen dapat pula menyerupai kerja faktor pertumbuhan sel (polipeptida) atau menyerupai reseptor faktor pertumbuhan. Terdapat tiga kategori perubahan genetik proto-onkogen menjadi onkogen:

1.  Translokasi / transposisi: gen berpindah ke lokus yang baru, dibawah kontrol promoter yang baru. Perubahan ini dapat menyebabkan produksi protein penstimulasi  pertumbuhan berlebih.

2. Amplifikasi gen: gen disalin hingga berlipat ganda dalam genom. Hasilnya serupa dengan translokasi.

3. Mutasi titik dalam gen. Hasilnya berupa protein penstimulasi pertumbuhan yang bekerja hiperaktif atau resisten degradasi.

TUMOR SUSPENSOR/ANTI-ONKOGEN

Tumor tidak hanya terjadi akibat aktifasi onkogen yang berlebihan tetapi dapat juga terjadi akibat hilangnnya atau tidak aktifnya gen yang bekerja menghambat pertumbuhan sel yang disebut Anti-onkogen. Pada pertumbuhan dan dan diferensiasi normal, anti onkogen bekerja menghambat pertumbuhan dan merangsang diferensiasi sel. Beberapa anti-onkogen ialah gen p53, Rb (retinoblastoma), APC (adenomatous polyposis coli), WT (wiliam’s Tumor), DCC dan NF-2. Dari beberapa antionkogen tadi, yang sering ditemukan mengalami mutasi adalah p53 dan Rb yang akan mengakibatkan pembelahan sel secara neoplastik.

a. Mekanisme kerja Anti-Onkogen/Tumor Supresor Gen

Selama fase pertama dari pembelahan sel yaitu fase G1, fase pembelahan selanjutnya adalah fase S. Untuk melanjutkan ke fase S ada proses yang perlu dilalui oleh sel yaitu checkpoint. Checkpoint ini bertujuan untuk mengecek, apakah sel fase G1 telah sempurna atau selesai dilakukan, jika sudah sempurna maka sel di ijinkan untuk masuk ke fase berikutnya dari pembelahan sel yaitu fase S.Tumor supresor gen berfungsi sebagai check point dalam mengatur pembelahan sel. 

b. Mekanisme kerja Rb dan p53      

Sebelum sel memasuki siklus sel fase S, pada fase G1 akan diadakan checkpoint. Pada siklus yang normal, Rb akan berikatan dengan factor transkripsi yang disebut E2F. Faktor transkripsi ini berfungsi dalam mengaktifkan ekspresi gen dan memberi sinyal bahwa pembelahan sel boleh dilanjutkan. Jika E2F diikat oleh Rb, maka proses siklus sel selanjutnya belum bisa dilakukan. Untuk melepaskan ikatan ini, diperlukan CDKs yang telah diaktifkan oleh cycline, dan membuat Rb difosforilisasi. Fosforilisasi Rb menyebabkan ikatan E2F dan Rb putus. Dengan putusnya ikatan Rb dengan E2F, maka E2F akan mengaktifkan ekspresi gen dan memberi sinyal agar siklus pembelahan sel dilanjutkan. Jika terjadi mutasi pada Rb, maka tidak ada yang mengikat E2F, sehingga ekspresi gen dan sinyal pembelahan sel akan diteruskan kepada S, yang akan membawa ke pembelahan sel neoplastik.

Selain Rb, tumor supresor gen yang bekerja pada check point adalah p53. p53 ini bekerja untuk mengecek apakah terjadi kerusakan DNA atau tidak. Jika terdeteksi adanya kerusakan DNA, maka ada 2 hal yang diperintahkan oleh p53, yaitu mengaktifkan DNA repair gen dan penghentian siklus sel pada G1 sampai kerusakannya dapat diperbaiki. Mekanisme penghentian siklus sel, yaitu dengan mengaktifkan p21. p21 ini berfungsi untuk mencegah aktifasi CDKs oleh cycline, sehingga CDKs tidak bisa memfosforilisasi Rb. Akibatnya E2F tetap terikat dengan Rb. Jika terjadi mutasi pada p53. Maka,kerusakan DNA tidak akan dapat dideteksi,yang pada akhirnya akan membawa kepada pertumbuhan sel neoplastik.

GEN YANG MENGATUR KEMATIAN SEL TERPROGRAM

Apoptosis ialah kematian sel terprogram yang terjadi akibat beberapa proses fisiologik atau neoplastik. Penumpukan sel pada neoplasma, tidak hanya terjadi akibat aktifasi gen perangsang pertumbuhan atau anti-onkogen, tapi juga terjadinya mutasi gen pengatur apoptosis. Pertumbuhan sel diatur oleh proto-onkogen dan onkogen, sedangkan kehidupan sel diatur oleh gen perangsang dan penghambat apoptosis. Gen penghambat apoptosis ialag bcl-2 sedangkan yang meningkatkan apoptosis adalah bax/bad. Hubungan kedua sel in menentukan jumlah sel.

UNSUR PENYEBAB ONKOGEN

1. Energi radiasi

Sinar ultraviolet, sinar-x dan sinar gamma merupakan unsur mutagenik dan karsinogenik. Radiasi ultraviolet dapat menyebabkan terbentuknya dimmer pirimidin. Kerusakan pada DNA diperkirakan menjadi mekanisme dasar timbulnya karsinogenisitas akibat energi radiasi. Selain itu, sinar radiasi menyebabkan terbentuknya radikal bebas di dalam jaringan. Radikal bebas yang terbentuk dapat berinteraksi dengan DNA  dan makromolekul lainnya sehingga terjadi kerusakan molekular.

2. Senyawa kimia

Sejumlah besar senyawa kimia bersifat karsinogenik. Kontak dengan senyawa kimia dapat terjadi akibat pekerjaan seseorang, makanan, atau gaya hidup. Adanya interaksi senyawa kimia karsinogen dengan DNA dapat mengakibatkan kerusakan pada DNA. Kerusakan ini ada yang masih dapat diperbaiki dan ada yang tidak. Kerusakan pada DNA yang tidak dapat diperbaiki dianggap sebagai penyebab timbulnya proses karsinogenesis.

3. Virus

Virus onkogenik mengandung DNA atau RNA sebagai genomnya. Adanya infeksi virus pada suatu sel dapat mengakibatkan transformasi malignat, hanya saja bagaiamana protein virus dapat menyebabkan transformasi masih belum diketahui secara pasti.  Umumnya jenis retrovirus, dapat menyisipkan onkogen ke dalam genom, mengubah proto- onkogen menjadi onkogen, atau merusak gen dengan menyisipkan gen lain di antara gen supresor-tumor. Beberapa jenis kanker yang disebabkan retrovirus adalah beberapa jenis leukimia, kanker hati, dan kanker serviks.

Setelah membaca penjelasan tentang onkogen di atas, cobalah menjawab soal OSK Biologi tahun 2016 kemarin.

     1. Seorang wanita berumur 32 tahun menderita kanker payudara. Ibunya dan salah satu adik ibunya yang wanita juga menderita kanker payudara, serta neneknya dari pihak ibu menderita kanker ovarium. Pilihan berikut yang paling tepat menjelaskan tentang masalah yang diturunkan adalah?

A.    Suatu tumor supressor menyebabkan hilangnya kemampuan apoptosis

B.    Suatu tumor supressor menyebabkan ketidakmampuan memperbaiki DNA

C.  Suatu tumor supressor menyebabkan aktifnya jalur mAP kinase secara terus menerus

D.    Suatu onkogen menyebabkna ketidakmampuan memperbaiki DNA

E.  Suatu onkogen menyebabkan aktifnya jalur MAP kinase secara terus menerus
(OSK 2016)

2. Gen-gen yang mengkode, atau menyediakan informasi protein yang meregulasi siklus sel disebut ..
           A.      Onkogen

B.      Tumor Supressor

C.      Proto-onkogen

D.      Pro-Apoptosis

E.    Angiogen

(OSK 2015)